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Alberto Donzelli: Urgente moratoria alla commercializzazione di “vaccini” a RNA autoreplicanti

La tecnologia basata sull’RNA auto-amplificante (saRNA) rappresenta l’ultima evoluzione nell’ambito dei vaccini a RNA. Proprio come i vaccini a mRNA che abbiamo conosciuto, questi nuovi vaccini utilizzano molecole di RNA incapsulate in nanoparticelle lipidiche. È importante notare che le nanoparticelle lipidiche stesse sono considerate dotate di tossicità e proprietà infiammatorie e hanno la capacità di raggiungere diversi tessuti del corpo umano.
Di recente, un vaccino basato su questa tecnologia, chiamato Kostaive (nome chimico zapomeran), è stato autorizzato alla commercializzazione in Europa dalla Commissione Europea nel febbraio 2025, dopo una raccomandazione dell’EMA nel dicembre 2024. Questo vaccino è già in uso in Giappone e la sua disponibilità è prevista a breve negli stati membri dell’UE, Italia inclusa. Altri vaccini a base di saRNA per il COVID-19 e anche per altre malattie, come la rabbia, sono in fase di sperimentazione clinica.
Ma cosa rende diversi i vaccini saRNA? A differenza dei vaccini a mRNA tradizionali, che contengono solo le istruzioni per produrre una specifica proteina (nel caso dei vaccini COVID-19, la proteina Spike), i vaccini a saRNA contengono un secondo gene. Questo gene aggiuntivo fornisce alle cellule le istruzioni per costruire un piccolo enzima capace di produrre ulteriori copie dell’mRNA della proteina di interesse. In altre parole, l’RNA messaggero si auto-amplifica all’interno delle cellule in cui viene consegnato.
Secondo alcuni esperti, uno dei vantaggi principali di questa auto-amplificazione è la possibilità di utilizzare una quantità inferiore di mRNA nel vaccino. Nonostante la dose iniziale ridotta, la replicazione dell’RNA consente di ottenere una maggiore produzione della proteina di interesse, potenzialmente fino a 80-100 volte in più, e per tempi molto più lunghi (fino a 12 mesi secondo alcuni studi clinici su Kostaive). Questo potrebbe portare a una risposta immunitaria più forte e prolungata. Inoltre, utilizzando dosi inferiori per ogni inoculazione, è possibile ottenere un maggior numero di dosi da ogni singola preparazione del vaccino. Per quanto riguarda le reazioni immediate, come i sintomi simil-influenzali spesso associati ai vaccini a mRNA, l’iniezione di una quantità inferiore di mRNA iniziale potrebbe ridurle, rendendo il vaccino meglio tollerato.
Tuttavia, altri esperti sollevano gravissime preoccupazioni riguardo alla sicurezza di questi vaccini auto-replicanti, definendole senza precedenti e a loro dire studiate in misura del tutto inadeguata. La principale fonte di allarme è il potenziale di diffusione incontrollata dell’saRNA nel corpo umano.
Il meccanismo di preoccupazione si basa su osservazioni fatte con virus simili (alphavirus), da cui deriva la tecnologia saRNA. Un eccessivo accumulo di saRNA all’interno delle cellule vaccinate potrebbe indurle a impacchettare l’RNA in eccesso in piccole “sacche” o “sacchettini di spazzatura” chiamati vescicole extracellulari (EVs). Queste vescicole vengono poi espulse dalle cellule nello spazio extracellulare. Da qui, le EVs possono raggiungere il circolo sanguigno e essere trasportate in tutto il corpo, potenzialmente entrando in altre cellule e dando inizio a un nuovo ciclo di replicazione dell’saRNA. Questo processo di diffusione mediato dalle EVs è stato osservato in esperimenti con genomi virali modificati.
Le EVs sono particolarmente efficienti nel raggiungere i polmoni, come dimostrato da numerosi studi. Nei polmoni, secondo quanto osservato con genomi virali difettivi simili, potrebbero moltiplicarsi in misura maggiore rispetto agli stessi virus originali. Un aspetto cruciale è che le EVs possono essere esalate. Questo solleva la teorica possibilità di trasmissione dell’saRNA tra esseri umani tramite le esalazioni polmonari o altri fluidi corporei. Ancora più preoccupante, queste vescicole potrebbero non riconoscere barriere di specie, potendo potenzialmente entrare in cellule animali e innescare trasmissioni tra esseri umani e animali e viceversa. Ciò significherebbe che anche persone non vaccinate, bambini sani o donne incinte potrebbero essere coinvolte in questa diffusione involontaria.
Le potenziali conseguenze di questa diffusione dipendono dalla proteina che l’saRNA produce, nel caso di Kostaive, la proteina Spike del SARS-CoV-2. La presenza prolungata di Spike è già stata documentata in persone che hanno ricevuto i vaccini a mRNA. La proteina Spike stessa è stata associata agli esosomi (un tipo di EVs). È necessario indagare se le vescicole contenenti sia Spike che saRNA possano facilitare l’ingresso in cellule che esprimono il recettore ACE2 e quali potrebbero essere le conseguenze. In generale, la diffusione della proteina Spike nel corpo potrebbe causare una tossicità complessiva dovuta al suo legame con vari bersagli molecolari, portando a effetti indesiderati come infiammazione, disregolazione immunitaria e autoimmunità. L’eccessiva diffusione dell’saRNA che produce Spike potrebbe esacerbare gli eventi avversi già noti per i vaccini a mRNA e aumentare il numero di cellule danneggiate o eliminate dalla risposta immunitaria.
Alla luce di questi rischi potenziali, alcuni esperti ritengono che il principio di precauzione imponga una immediata moratoria sulla commercializzazione dei vaccini saRNA in Europa, in attesa di studi molto più approfonditi sulla loro sicurezza. Si auspica che questa moratoria venga richiesta prima della scadenza imminente del 9 giugno. Si sottolinea che una decisione con potenziali conseguenze su scala globale dovrebbe essere presa solo dopo un confronto scientifico rigoroso e un ampio dibattito pubblico e democratico.
È stata anche esplorata una possibile strategia per cercare di mitigare il rischio di diffusione incontrollata. Questa strategia propone di modificare l’saRNA in modo che, oltre a produrre la proteina di interesse, produca anche una molecola capace di inibire la replicazione dell’saRNA stesso. Si tratta di un prodotto di fusione derivato da proteine virali che si incorporerebbe nelle EVs nascenti. L’idea è che quando le EVs contenenti saRNA e questo inibitore entrano in cellule vicine, l’inibitore limiti la replicazione dell’saRNA. Inoltre, EVs contenenti specifiche proteine possono indurre una forte risposta immunitaria cellulare che elimina le cellule che esprimono l’antigene, contribuendo ulteriormente a controllare la diffusione. Questa strategia mira specificamente a rendere i vaccini saRNA “auto-limitanti” in termini di diffusione. L’ottimizzazione della sicurezza delle nuove biotecnologie, specialmente quelle destinate a persone sane, è considerata un aspetto obbligatorio.
In conclusione, i vaccini a RNA auto-amplificante rappresentano un avanzamento tecnologico con il potenziale di offrire maggiore efficacia e durata della risposta immunitaria con dosi inferiori. Tuttavia, il meccanismo di auto-amplificazione solleva nuove e importanti domande sulla sicurezza, in particolare riguardo al potenziale di diffusione involontaria dell’RNA nel corpo tramite vescicole extracellulari, con possibili rischi di trasmissione e potenziale esacerbazione di effetti avversi legati alla proteina prodotta. Queste preoccupazioni hanno portato a una richiesta urgente di maggiore cautela e studi approfonditi prima di una commercializzazione su larga scala.

 

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